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人死后，最先腐烂的通常是大脑。可考古学家却发现了另一种截然相反的事实：在不少古墓中，肌肉、皮肤和内脏早已消失，唯独脑组织穿越了数千甚至上万年。
目前全球已发现超 4,400 份古代人脑，年代最早可追溯到 1.2 万年前。令人意外的是，其中超过 1,300 份遗骸已经完全骨骼化，皮肤、肌肉等其他软组织也随时间完全消解，但颅腔中仍保留着一团收缩、变硬的脑组织。
近期，牛津大学团队的一项研究解开了古大脑保存之谜。研究结果显示，古大脑并非没有腐烂，而是被环境推向了一条特殊的分子路径：部分蛋白质片段在缺氧、积水和金属参与的环境中发生氧化交联，进而逐渐形成难以继续分解的稳定结构。也就是说，让大脑得以完整保存的，可能是腐烂过程本身。
此外，这些稳定蛋白表现出的分子特征，与阿尔茨海默病等神经退行性疾病中的异常蛋白聚集具有明显相似性。因此，该研究也为理解脑衰老和神经退行性疾病中的蛋白稳定化提供了新的分子视角。相关论文发表在 Journal of Proteome Research 上 [1]。
图丨相关论文（来源：Journal of Proteome Research）
为探索大脑死后降解的机制，研究人员决定模拟相关环境。但是，考古遗址中的大脑保存过程通常持续数百年甚至数千年，研究人员要想在实验室中完整复现如此漫长的变化充满挑战。
研究团队认为，决定组织最终保存还是彻底降解的关键阶段，可能并没有那么长。死亡后的数天至数月，是决定分子最终走向哪条路径的关键时期。
他们判断，在这段时间里，组织可能有两条路径：要么沿着自溶、微生物分解和化学破坏的路径继续消失；要么进入某种稳定化过程。一旦容易降解的成分被消耗，剩余物质形成难以溶解和扩散的结构，后续变化速度便可能显著降低。
图丨牛津大学古生物学家、相关论文第一作者兼通讯作者 Alexandra Morton-Hayward（来源：《卫报》）
研究团队使用 72 只小鼠，进行了一项持续 6 个月的模拟埋藏实验。研究人员将小鼠尸体分别放入装有石英砂的玻璃容器，并通过控制水分和空气交换，设计出潮湿有氧、潮湿缺氧、干燥有氧和干燥缺氧四种环境。
实验分别在死亡后 24 小时、72 小时、1 周、6 周、3 个月和 6 个月取样。研究人员取出脑组织，然后利用高分辨率液相色谱-串联质谱分析其中的蛋白质和肽段变化，最终建立了超过 126 万条肽段特异性的降解轨迹。
与单纯观察某块古代脑组织相比，这种方法可以回答一个更具体的问题：哪些蛋白质正在消失，哪些蛋白质留了下来，它们又为什么能够留下来？
（来源：Journal of Proteome Research）
在实验初始阶段，不同环境中的脑组织变化大致相似。首先启动的是自溶和水解，大量完整蛋白质被切割成更小的片段。但随着时间推移，四组样本逐渐表现出明显差异。
在能够持续获得氧气补充的环境下，可检测到的蛋白数量持续下降。其中潮湿有氧组别降解最为剧烈，到实验结束时，可检测到的蛋白数量下降约一个数量级。
缺氧环境则呈现出不同趋势。尽管大量容易降解的蛋白质同样消失，但另一部分肽段并没有继续减少，反而由于周围物质不断流失，在剩余蛋白质中的相对比例逐渐升高。研究人员将这些片段称为“耐降解肽段”。
潮湿缺氧组产生了规模最大的耐降解肽段集合，研究人员共检测到 2,647 种，占该环境相关肽段的 37.4%。与有氧条件相比，缺氧样本中还出现了更多与氧化还原反应、金属结合和钙结合有关的蛋白类别。
这意味着，决定脑组织能否长期留下来的，并不只是有没有水。真正重要的是，水分和氧气共同塑造了怎样的化学环境。
潮湿环境让分子具有一定活动空间，也为氧化反应提供了相关条件；但当氧气受到限制时，这些反应不容易发展成持续扩散的破坏过程。它们可能仅局限于局部发生，并很快在局部终止，最终把附近的蛋白质连接到一起。
进一步分析显示，耐降解肽段留下来的规律“有迹可循”。与容易分解的肽段相比，它们更富含色氨酸、酪氨酸和蛋氨酸等具有氧化还原活性的氨基酸，同时较少出现容易发生水解、破坏性氧化或断裂的部分。
图丨 Alexandra Morton-Hayward 收集的脑组织样本（来源：《卫报》）
更重要的差异来自蛋白质的空间结构。蛋白质的局部结构大致可以分为 α 螺旋、β 折叠等形式。研究人员发现，耐降解肽段中以 β 折叠为主的比例达到 50.2%，高于易降解肽段的 40.8%；相反，耐降解肽段中的 α 螺旋结构相对较少。
β 折叠内部排列紧密，依靠密集的氢键相互连接，与更灵活、暴露程度更高的 α 螺旋相比，通常更不容易受到酶和水解反应的攻击。
他们还发现，耐降解肽段大量集中于与细胞膜结合的蛋白质区域。其中，钙依赖性磷脂结合结构域在耐降解肽段中的出现频率，最高可达到易降解肽段的 16 倍。
细胞死亡后，细胞膜逐渐失效，钙离子平衡被打破。部分蛋白质会持续附着在富含脂质的膜表面。在这些空间狭窄的微环境中，脂质、蛋白质和金属元素聚集在一起，氧气扩散却受到限制。
需要了解的是，大脑本身拥有较丰富的铁，包括血红素、铁蛋白以及分布在髓鞘、线粒体等结构中的不同铁储备。活着时，这些铁受到细胞严格控制；死亡后，调控系统崩溃，铁可能参与局部自由基反应。
由此产生的自由基既可能破坏蛋白质，也可能使相邻分子形成共价连接。在氧气充足的情况下，氧化反应可以持续传递，最终造成广泛断裂；在缺氧、扩散受限的环境中，反应更可能在局部被终止，并以交联的形式把蛋白质“锁”在一起。
随着交联不断积累，蛋白质的活动性和溶解性下降，酶和水也越来越难进入内部，最终形成不易分解的聚集网络。这张由蛋白质、脂质和金属共同参与形成的分子网络，可能就是古脑保存数千年的关键。
图丨实验与分析工作流程概述（来源：Journal of Proteome Research）
这项研究改变了一个直观认识：古脑能够保存下来，不代表腐烂被彻底阻止。相反，脑组织首先经历了剧烈降解。大多数容易分解的蛋白质依然会消失，只是在该过程中，一小部分具有特定氨基酸组成、β 折叠结构和膜结合特征的片段，被氧化反应重新连接起来。
也就是说，保存并不是腐烂的缺席，而是腐烂走向了另一种结果。这点也能够解释，为何有些墓葬中只剩下大脑。冻结、干燥、皂化或泥炭鞣制通常会同时保存多种软组织；而潮湿缺氧环境触发的这条路径，与大脑本身的结构和化学组成密切相关。
大脑具有极高的膜密度，含有大量脂质、长寿命蛋白质和氧化还原活性金属，又被包裹在相对封闭的颅腔中。这些特点在生命期间让大脑能够完成高强度代谢，死亡后却可能共同构成一个氧气难以持续补充、分子扩散受限的微环境。
研究人员因此认为，古脑保存不是一种完全偶然的异常现象，而是可由组织特性和埋藏环境共同预测的分子结果。
在这项研究中，研究团队还有一个意外的发现。古脑中耐降解蛋白质表现出的相关特征，与衰老及神经退行性疾病中的异常蛋白聚集存在相似之处，包括富含 β 折叠的有序结构、氧化还原活性氨基酸的修饰，以及由氧化反应形成的分子交联。
在阿尔茨海默病等疾病中，一些蛋白质同样会折叠、聚集并形成难以清除的稳定结构。它们可以长期存在于脑组织中，干扰细胞功能，最终造成神经元损伤。
埋藏数千年的死亡脑组织，与活体中的神经退行性疾病存在根本不同的生物学背景。这项研究并未证明古脑保存和阿尔茨海默病具有相同病因，也不能直接用于解释疾病发展。
它提供的是一种分子层面的类比：在完全不同的时间尺度和生命状态下，相似的蛋白质结构和氧化化学，都可能让原本应该被清除或降解的物质变得异常稳定。
当然，这项研究也存在一定局限性。例如，实验使用的是经过冷冻保存的小鼠尸体，这与自然死亡后的埋藏过程并不完全一致；研究人员通过容器是否密封来控制氧气补充，但没有实时测量尸体周围的溶解氧和氧化还原状态。
过去，人们一直把腐烂与保存看作两个完全相反的过程。但这项研究提出了一种新的可能：在特定环境下，腐烂本身就可能孕育保存。
参考资料：
1.https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jproteome.6c00200
2.https://www.theguardian.com/science/2024/oct/22/ancient-brain-collector-alexandra-morton-hayward-heslington
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注：封面/首图由 AI 辅助生成
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